Bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển, nhiễm trùng cơ hội do virus JC gây ra và chỉ xảy ra ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch, đã ảnh hưởng đến khoảng 212 bệnh nhân vào năm 2012, hoặc 2,1 trên mỗi 1.000 người sử dụng natalizumab.[11] Nó đã được quan sát lần đầu tiên ở bảy bệnh nhân dùng natalizumab vào cuối năm 2008;[12] ba trường hợp đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng năm 2006 [13] dẫn đến thuốc tạm thời bị kéo ra khỏi thị trường; hai trường hợp đã được báo cáo lên FDA vào tháng 8 năm 2008;[14] và hai trường hợp đã được công bố vào tháng 12 năm 2008 Đến ngày 21 tháng 1 năm 2010, FDA đã ghi nhận tổng cộng 31 trường hợp mắc PML đã được xác nhận, với khả năng phát triển nhiễm trùng ngày càng tăng khi số lượng dịch truyền mà bệnh nhân nhận được tăng lên. Do sự liên kết này, nhãn thuốc và gói thuốc kèm theo thuốc sẽ được cập nhật để bao gồm thông tin này.[15] Tính đến ngày 29 tháng 2 năm 2012, đã có 212 trường hợp PML được xác nhận trong số 99.571 bệnh nhân được điều trị bằng natalizumab (2,1 trường hợp trên 1000 bệnh nhân). Tất cả 54 bệnh nhân mắc PML đã lấy mẫu trước khi chẩn đoán dương tính với kháng thể kháng virut JC. Khi nguy cơ mắc PML được đánh giá theo ba yếu tố rủi ro, thì thấp nhất trong số những bệnh nhân đã sử dụng natalizumab trong thời gian ngắn nhất, những người đã sử dụng ít nếu sử dụng bất kỳ loại thuốc ức chế miễn dịch nào để điều trị MS trong quá khứ và cuối cùng là người âm tính với kháng thể kháng virus JC JC. Tỷ lệ mắc PML trong nhóm nguy cơ thấp được ước tính là 0,09 trường hợp, hoặc ít hơn, trên 1000 bệnh nhân. Những bệnh nhân đã sử dụng natalizumab lâu hơn, từ 25 đến 48 tháng, dương tính với kháng thể kháng virut JC, đã dùng thuốc ức chế miễn dịch trước khi bắt đầu điều trị natalizumab có nguy cơ mắc PML cao nhất. Rủi ro của họ cao gấp 123 lần so với nhóm rủi ro thấp. (tỷ lệ mắc, 11,1 trường hợp trên 1000 bệnh nhân [95% CI, 8,3 đến 14,5]). Mặc dù không ai trong số họ đã dùng thuốc kết hợp với các phương pháp điều trị thay đổi bệnh khác, việc sử dụng các phương pháp điều trị MS trước đây làm tăng nguy cơ mắc PML từ 3 đến 4 lần.[16]

Giám sát sau khi đưa ra thị trường vào đầu năm 2008 cho thấy 0,1% số người dùng natalizumab bị tổn thương gan đáng kể về mặt lâm sàng, dẫn đến FDA, EMEA và các nhà sản xuất khuyến cáo nên ngừng thuốc ở bệnh nhân vàng da hoặc bằng chứng khác về tổn thương gan.[17][18] Tỷ lệ này tương đương với các thuốc ức chế miễn dịch khác.[19] Bằng chứng về độc tính gan dưới dạng tăng nồng độ bilirubin trong máu và men gan có thể xuất hiện ngay sau sáu ngày sau một liều ban đầu; phản ứng không thể đoán trước và có thể xuất hiện ngay cả khi bệnh nhân không phản ứng với điều trị trước đó. Những dấu hiệu như vậy tái xuất hiện khi kiểm tra lại ở một số bệnh nhân, cho thấy thiệt hại không phải là ngẫu nhiên. Trong trường hợp không có bất kỳ tắc nghẽn, các xét nghiệm chức năng gan này là yếu tố dự báo tổn thương gan nặng với các di chứng có thể xảy ra của ghép gan hoặc tử vong.

Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm mệt mỏi và phản ứng dị ứng với nguy cơ sốc phản vệ thấp,[20] nhức đầu, buồn nôn, cảm lạnh và làm trầm trọng thêm bệnh Crohn ở một số ít bệnh nhân mắc bệnh này.  Thanh thiếu niên mắc bệnh Crohn bị đau đầu, sốt và làm trầm trọng thêm bệnh Crohn.   Natalizumab chống chỉ định cho những người đã biết quá mẫn cảm với thuốc hoặc các thành phần của nó và ở những bệnh nhân có tiền sử PML (xem tương tác).

Natalizumab cũng đã được liên kết với khối u ác tính, mặc dù mối liên quan không rõ ràng.[21] Tác dụng lâu dài của thuốc chưa được biết rõ [22] và mối lo ngại đã được thể hiện qua nguy cơ nhiễm trùng và ung thư.[8]